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老药新用潜力如何?《自然》子刊探讨新冠治疗方案

  自然子刊探讨新冠治疗方案:老药新用潜力如何?附药物清单  

  自然子刊探讨新冠治疗方案:老药新用潜力如何?附药物清单  

  新冠肺炎暴发至今,尚无明确的特异性药物或者疫苗可对付这一疾病。当地时间2月10日,顶级学术期刊《自然》(Nature)子刊《自然综述·药物发现》(Nature Reviews Drug Discovery)在线发表了一篇评论文章,主题围绕新型冠状病毒2019-nCoV的药物开发和治疗选择。

  该评论文章作者为中南大学湘雅公共卫生学院副教授、生物医学博士李广迪与比利时雷加医学研究所的抗病毒药物专家Erik De Clercq。他们认为,有望用于控制或预防2019-nCoV感染的几种方法包括疫苗、单克隆抗体、基于寡核苷酸的疗法、多肽、干扰素疗法和小分子药物。由于开发新疗法可能需要数月至数年,因此,从“老药”中寻找潜力药物是重要策略。

  文章指出,最先暴发于中国武汉的新冠肺炎疫情引发广泛关注。2019-nCoV传播迅速,当前,在全球四大洲的25个国家或地区已有超过4万例患者确诊,死亡风险约为2%。

  疫情暴发的同时,相关药物研究及专利申请的关注度日益上升。2月4日,中科院武汉病毒所官网发布消息称,中国科学院武汉病毒研究所/生物安全大科学研究中心、军事科学院军事医学研究院国家应急防控药物工程技术研究中心,在1月21日申报了抗病毒药物瑞德西韦(Remdesivir)的中国发明专利(抗2019新型冠状病毒的用途),并将通过PCT(专利合作协定)途径进入全球主要国家。

  此次评论文章基于另两种人类冠状病毒引发的感染SARS(严重急性呼吸系统综合症)和MERS(中东呼吸系统综合症)的治疗经验,重点讨论了重新利用已被批准用于治疗HIV、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)和流感的现有抗病毒药物治疗治疗2019-nCoV的可能性,其中的一些药物目前已经进入临床试验。

  2019-nCoV和靶标

  新冠病毒是一种单链RNA正链包膜乙型冠状病毒。与SARS(严重急性呼吸系统综合症)和MERS(中东呼吸系统综合症)病毒类似,2019-nCoV基因编码非结构蛋白、结构蛋白和辅助蛋白。

  其中,非结构蛋白包括3-胰凝乳样蛋白酶(3-chymotrypsin-like protease)、木瓜样蛋白酶(papain-like protease)、解旋酶(helicase)、RNA依赖性RNA聚合酶(RNA-dependent RNA polymerase,RdRp)。结构蛋白则包括刺突蛋白(spike glycoprotein)。

  刺突蛋白(结构蛋白)是病毒入侵细胞不可缺少的部分,另外4个非结构蛋白是病毒生命周期中的关键酶,因此这5种蛋白被认为是开发抗病毒药物的重要靶标

  上图a展示了一种2019-nCoV的基因组(GenBank ID:MN908947.3),研究表明,针对新冠病毒可能的药物靶标位于蛋白质的编码区。

  在一种SARS病毒的RNA依赖性RNA聚合酶(PDB:6NUR,3H5Y)中,一个药物结合“口袋”能够被突出显示出来(上图b)。

  对2019-nCoV基因组序列的最初分析表明,上述4种新冠病毒酶的催化位点具有高度保守性,且与SARS和MERS中的酶具有高水平的序列相似性。此外,2019-nCoV、SARS和MERS病毒酶的药物结合“口袋”可能具有保守性。

  因此,文章认为将已有的MERS和SARS病毒抑制剂“老药新用”是合理的,可能用于治疗2019-nCoV。

  病毒靶向药物

  针对病毒的RNA依赖性RNA聚合酶(RdRP),文章综述了一些已经获批的和在研的核苷类似物药物,它们可能具有治疗新冠病毒的潜力。这些药物包括法匹拉韦(favipiravir)、利巴韦林(ribavirin)、瑞德西韦(remdesivir)和galidesivir。核苷类似物通常为腺嘌呤或鸟嘌呤的衍生物,它们能够被RdRP使用合成RNA链,在包括人类冠状病毒在内的多种RNA病毒中阻断病毒RNA的合成。

  法匹拉韦(favipiravir)

法匹拉韦分子结构

  法匹拉韦是一种已经获批上市治疗流感病毒感染的鸟嘌呤类似物。它能有效抑制埃博拉病毒、黄热病病毒、基孔肯雅病毒(chikungunya)、诺如病毒(norovirus)、和肠病毒(enterovirus)。最新的一项研究表明,在体外实验中,它对非洲绿猴肾细胞(Vero E6 cells)中的2019-nCoV具有活性。

  目前,这款药的抗病毒疗法已经进入临床试验阶段,相关机构正在全球范围内招募2019-nCoV患者。相关疗法为:将法匹拉韦与干扰素α(ChiCTR2000029600)或baloxavir marboxil(ChiCTR2000029544,一种获批的甲型和乙型流感病毒的小分子抑制剂)联用。

  利巴韦林(ribavirin)

利巴韦林分子结构

  利巴韦林(俗称病毒唑)是一种获批治疗丙肝病毒(HCV)和呼吸道合胞病毒(RSV)的鸟嘌呤类似物。它曾经被评估治疗SARS和MERS患者,然而在高剂量时其导致的贫血等副作用可能很严重。这款药物能否对新冠病毒产生足够的活性尚未得到确定。

  瑞德西韦(remdesivir)

瑞德西韦分子结构

  瑞德西韦(GS-5734)是一款腺嘌呤类似物的药物前体,这一在研药物的结构与已经获批的艾滋病病毒(HIV)逆转录酶抑制剂替诺福韦阿拉芬酰胺(tenofovir alafenamide)类似。

  瑞德西韦在细胞培养和动物模型中对MERS和SARS病毒表现出良好的活性,并且被用于治疗埃博拉病毒的临床试验。

  一项近期的细胞培养研究表明,该药物在对非洲绿猴肾细胞(Vero E6 cells)中2019-nCoV具有抑制作用。据报道,美国首例2019-nCoV患者于1月6日接受静脉注射瑞德西韦后效果明显。

  美国首例患者的应用报道后引发中国国内对瑞德西韦的极大关注。自2月初开始,两项3期临床试验已经启动,检验静脉注射瑞德西韦治疗新冠病毒感染患者的疗效(第1天200mg,接下来的9天每天100 mg),预计将在今年4月完成。

  Galidesivir

galidesivir分子结构

  Galidesivir(BCX4430)是一款最初开发用于治疗丙肝病毒的腺嘌呤类似物。它目前在接受早期临床研究的安全性检测,并且正在被评估其治疗黄热病的效果。在临床前研究(preclinical studies)中,它表现出对多种RNA病毒的活性,其中包括SARS和MERS。

  其他已获批的蛋白酶抑制剂

  除了以上四种受关注较多的药物,有报道指出已经获批的蛋白酶抑制剂(disulfiram、lopinavir和ritonavir)对SARS和MERS也表现出活性。Disulfiram在细胞培养检测中能够抑制MERS和SARS的木瓜样蛋白酶,然而目前缺乏临床证据。

  在2019-nCoV感染患者中检验HIV蛋白酶抑制剂(例如lopinavir和ritonavir)的临床试验已经启动。Lopinavir和ritonavir最初被认为可能抑制SARS和MERS的3-胰凝乳样蛋白酶,并且在非随机开放标签临床试验(non-randomized open-label trial)中能够使SARS患者的临床症状改善。

  然而值得注意的是,HIV蛋白酶抑制剂是否能有效抑制2019-nCoV的3-胰凝乳蛋白酶和木瓜蛋白酶具有争议性。

  因为HIV蛋白酶属于天冬氨酸蛋白酶家族,而2019-nCoV蛋白酶属于半胱氨酸蛋白酶家族。而且,此外,HIV蛋白酶抑制剂被特别优化以适应HIV蛋白酶二聚体催化位点的C2对称性,但在冠状病毒蛋白酶中没有这种C2对称性“口袋”。

  另外,如果HIV蛋白酶抑制剂改变宿主途径间接干扰了冠状病毒感染,那么其效力仍然是一个问题。

  刺突蛋白也是一个很有潜力的靶点。Griffithsin是一种从红藻中提取的凝集素,它能够与HIV糖蛋白120和SARS-nCoV刺突蛋白等多种病毒糖蛋白表面的寡糖相结合。作为预防HIV的凝胶或灌肠剂,Griffithsin已在I期临床试验中进行了测试,但对于2019-nCoV的治疗或预防,刺突蛋白抑制剂的效力和递送途径需要被重新评估。

  宿主靶向药物

  已获批用于治疗乙肝病毒和丙肝病毒感染的聚乙二醇化干扰素α-2a和α-2b,它们可能可以刺激2019-nCoV感染患者的先天抗病毒反应。

  临床试验已经启动,比如,用于治疗丙肝病毒感染(HCV)的聚乙二醇化干扰素与利巴韦林(ribavirin)组合疗法试验已经获批。然而,目前并不清楚聚乙二醇化干扰素与核苷类似物在治疗新冠病毒时是否会产生协同效应。由于皮下注射干扰素与多种副作用相关,这一组合疗法需要对患者进行密切的监控,根据患者的反应,可能需要降低剂量或者中止治疗。

  已经获批治疗其它人类疾病的小分子药物也有可能通过靶向宿主抑制新冠病毒。例如,已经获批的免疫调节剂氯喹(chloroquine),显示出对新冠病毒的抑制能力。它目前在一项开放标签临床试验中接受检验(ChiCTR2000029609)。

  此外,获批治疗腹泻的硝唑尼特(nitazoxanide)也表现出抑制新冠病毒的活性。

  然而值得一提的是,虽然在过去50年里,研究人员在靶向宿主的小分子药物开发上做出很多尝试,但是只有治疗HIV的maraviroc获得了FDA(美国食品药品监督管理局)批准。

  开发广谱抗病毒药物

  作者们提到,除了上述提到的候选药物以外,针对多项药物的临床试验已经在中国展开,瑞德西韦(remdesivir)的3期临床试验已经开始,此外还有umifenovir、oseltamivir和ASC09F。

  同时,有超过50种已有MERS或SARS病毒抑制剂可以被相关研究机构筛选,用于研究治疗新冠病毒的潜在疗法。

  值得注意的是,现有MERS或SARS抑制剂的EC50(半最大效应浓度)和IC50值(半抑制浓度)大多在微摩尔范围内,在对药物临床评估之前可能需要进一步优化其针对2019-nCoV的活性。

  各国医护人员正在通过持续努力防止2019-nCoV在全球范围内的传播,作者们希望能够像SARS和MERS一样在几个月内消灭疫情。尽管如此,疫情的爆发表明我们迫切需要新的努力,开发广谱抗病毒药物来对抗冠状病毒。

  该文章还附上了抗人类冠状病毒的抗病毒化合物清单(共65个)。

论文链接:https://www.nature.com/articles/d41573-020-00016-0

  澎湃新闻记者 张若婷 贺梨萍

【编辑:罗攀】
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